▲ 为防失联点击上方“淋床医学”，再点击右上角的“···”，选择设为星标，文章每天自动推送重症监护室（ICU）由专业人员组成，他们拥有治疗危重病人的专业知识，需要集中和及时的治疗。该系统的有效优化设置和结构直接关系到患者的安全，尤其是在创伤环境中。尽管医疗部门做出了各种努力，但重症监护病房的死亡率仍然居高不下，并被认为是一个主要的临床终点。最常见的死亡原因是脓毒症、严重创伤和多器官功能障碍综合征。中枢神经系统和心血管系统衰竭是最常见的危险因素。大约 33% 的入院患者是由于呼吸衰竭，其中大多数最终需要机械通气支持。因此，许多重症监护病房都建立了一套日常干预措施，包括镇静假期、自主呼吸试验（SBT）、深静脉血栓预防、床头抬高30°和消化性溃疡病（PUD）预防。这些措施旨在减少患者与呼吸机不同步引起的并发症，如焦虑、疼痛、呼吸机相关肺炎（VAP）和增加耗氧量的身体压力。镇静是指使用药物诱导危重病人进入平静、放松的状态，有时甚至是昏迷状态。有几种药物可用于启动或维持镇静（苯二氮卓类、阿片类镇痛药、氯胺酮、右美托咪定、丙泊酚等），在决定使用哪种镇静剂时，应权衡每种特定药物的风险/益处。多年来，人们一直误认为应该对患者进行深度镇静，但目前的实践证明，过度使用镇静剂是危险的，可能会导致不良后果，例如延长插管时间和延长重症监护室的住院时间。此外，镇静也会限制正确评估患者精神状态的能力，增加谵妄和脑电图显示的脑电波功能抑制的风险，而脑电波功能抑制已被证实与 6 个月的死亡率有关。2000 年，J.P. Kress 等人首次对镇静假期进行了研究，通过证明间断镇静方案可将拔管时间缩短 2 天，并缩短重症监护室的总住院时间，从而强调了对患者进行机械通气断流的必要性。了解急性神经系统损伤患者的神经生理学和代偿机制对于提供适合重症监护的专业方法至关重要，尤其是在镇静和镇痛方面。本综述旨在评估镇静假释在优化患者预后和提高神经重症监护病房治疗质量方面的作用。神经损伤后，脑实质会发生变化，继发于压迫性损伤和血管损伤的生理反应会在病变发生后随时间变化而变化。在最初的 48 小时内，CSF 分泌过多，刺激了炎症细胞和神经胶质细胞产生的免疫介质的迁移，如细胞因子 IL-1β、IL-6、MIP-1α、TNF-α、活性氧/氮物种，以及同时产生的抗炎调节剂，如 IL-10、IL 4。最近还研究了大脑受侵犯后产生的其他物质。S100B 是一种由星形胶质细胞表达的钙结合蛋白，可与模式识别受体（如高级糖化终产物受体（RAGE））相互作用，并使炎症循环永久化，造成更多损害。与 S100B 类似，神经胶质纤维酸蛋白 (GFAP)、泛素羧基末端水解酶 L1 (UCH-L1)、Tau 和神经纤维光 (NF-L) 等分子也被研究为与脑外伤患者较差预后相关的潜在生物标记物。为了调节这些炎症介质，淋巴系统（GS）作为一个清除网络发挥着关键作用。脑灌注系统由五个功能区组成：产生脑脊液的脉络丛、作为脑脊液从蛛网膜下腔进入脑组织的通道的血管周围间隙、通过水蒸气素-4通道（AQP4）移动内容物的动脉周围间隙、脑膜周围间隙以及作为脑脊液排出脑外前的最后通道的脑膜和颈淋巴管。受伤后，当 GS 受到损害时，应激和神经严重的时间就会延长。AQP4 通道功能障碍会导致溶质清除率降低，同时离子和渗透性血脑屏障（BBB）通透性增加，从而加剧水肿并降低净化能力。神经炎症环境可导致多系统损伤和颅外外周器官功能障碍。肺似乎是对炎症级联最敏感的器官，因为肺血管通透性会继发增加，约 20% 至 30% 的患者会出现肺损伤，称为神经源性肺水肿（NPE）。最近的研究表明，脑-肺和肠-肺之间存在着密不可分的关系，这种关系可以调节损伤发生后的生理反应。为了更好地理解这一关系，有人将其描述为由三个连续事件构成的 “三重打击 ”假说：继发于脑部创伤的交感神经过度反应，导致炎症和氧化应激（“第一重打击”）；强烈反应导致的肺损伤（“第二重打击”）；以及肠道微生物群的荷尔蒙共生作用，调节肺部微生物群的免疫、激素和代谢反应（“第三重打击”）。中心病灶原因被认为是大量中枢肾上腺素能环导致全身性影响（图 1）。这导致肺动脉压力升高、毛细血管压力明显升高以及液体渗漏到肺泡空间。与儿茶酚胺外周释放的概念相反，急性神经损伤的中枢反应不会导致全身血压升高。肺去神经实验表明，神经诱导的肺血流动力学改变会导致肺血管通透性增加。肠道微生物群失调可导致呼吸系统疾病长期存在，但其确切机制仍不清楚。一般认为，肠道-肺轴通过直接和间接途径与炎症诱因继发的免疫反应相互关联。肽聚糖和脂多糖会引发免疫反应，儿茶酚胺风暴会影响肺部细菌群，如铜绿假单胞菌和肺炎链球菌，肠道屏障被微生物代谢产物破坏，这些代谢产物可通过血液迁移并导致细菌转运。重症患者的肠道通透性增加，使其容易受到肺损伤，因为小肠腔内的细菌、促炎细胞因子和细菌毒素等成分可通过肠门循环或肠系膜淋巴管进入肺部，加剧肺泡炎症和肺损伤。最近的研究表明，脑外伤对肺部炎症和急性呼吸窘迫综合征的发展有影响。Siwicka-Gieroba D. 等人发现，在遭受严重脑外伤的患者支气管肺泡灌洗液中，某些凋亡因子的浓度相当高（p 值<0.001）。这项研究包括对 40 名患者在不同阶段的随访：入院时、入住重症监护室后的第 3 天和第 7 天。研究得出的结论是，这些凋亡因子的高水平表明，由于脑外伤，呼吸道组织通过外部、内部和氧化应激途径的破坏和凋亡过程被激活。这种反应能够通过提高弹性和气道阻力、增加肺静水压和内皮通透性来影响呼吸系统的力学，从而引发肺部炎症。肠道微生物群与大脑之间也存在相互作用。当微生物群受到外部因素改变时，由于肠道中某些代谢物的产生减少，它们的免疫调节特性也会受到影响。Benakis C. 等人的研究表明，卒中后，这种菌群失调会导致有益菌株（如产生短链脂肪酸的菌株）减少，随后炎性细胞因子（如 IL-17）增加，调节性 T 细胞减少。就急性创伤性脑损伤（TBI）而言，损伤相关分子模式（DAMPs）、细胞因子和其他免疫细胞的释放会通过自主神经纤维触发交感神经反应，从而改变大脑对肠道的神经内分泌控制。因此，乙酰胆碱和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）等神经递质的释放受到了影响，从而影响了它们对收缩力、消化酶分泌、5-羟色胺、GABA、多巴胺以及其他与神经元健康和血脑屏障完整性相关的代谢产物产生的调节功能。肠道的完整性受到破坏，释放出革兰氏阴性细菌的内毒素，导致巨噬细胞和中性粒细胞活化，这些细胞会迁移到脑组织，延误恢复，从而加剧了促炎症产生的循环。镇静方案旨在通过控制躁动、疼痛和可能加重神经损伤的生理反应，保证患者舒适，简化必要的医疗程序，并优化治疗效果。在急性神经损伤中，颅内脑压（ICP）是一个关键参数，可通过反映 CSF 生成和排出之间的平衡以及颅内脑实质和血液的体积来估计脑血管的自动调节状态。ICP 监测对神经系统疾病的治疗至关重要。它的功能是对脑疝和不断扩大的颅内脑损伤等情况下产生的有害脑刺激发出警报，在这些情况下，ICP 的升高会限制向大脑输送营养物质。通过不同的药理机制，包括降低大脑对氧和葡萄糖的代谢需求，从而减少脑血管循环，降低脑容量和 ICP，在神经损伤病例中启动镇静剂可避免 ICP 增高。此外，镇静后抑制咳嗽和其他自主神经反射可降低胸内压变化，从而降低 ICP。在神经重症监护环境中，临床医生应考虑年龄、临床和药理学背景等多种因素，对药物治疗进行个性化调整。因此，神经重症监护中使用的镇静药物治疗方案根据每个病例和临床环境所要达到的特定目的而有所不同，其中一些方案用于治疗对抗癫痫药物无反应的癫痫状态、阵发性交感神经活动、目标体温控制或难治性颅内高压的时间间隔较长，而在需要及时唤醒的情况下则使用较短的方案（表 1）。
值得一提的是最近关于特定药剂及其在不同神经危重症中的作用的研究结果。前瞻性随机试验显示，动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者术后一个月使用丙泊酚镇静与使用地氟醚镇静相比，术后神经认知功能更好，但这一结果在统计学上并不显著（P=0.79）。此外，观察性研究发现，与轻度创伤性脑损伤患者相比，重度创伤性脑损伤患者在麻醉诱导时需要的丙泊酚剂量明显减少，如果继续使用丙泊酚，会增加丙泊酚相关输注综合征的危险。一项多中心回顾性研究证明，咪达唑仑和丙泊酚是脑外伤患者早期镇静的第一选择，丙泊酚队列中的损伤严重程度评分较低（P=0.001），但在60天时没有独立的相关死亡率。急诊医学诊疗技术操作手术，联系微信索取关于难治性癫痫状态，Wei-Ting C. 等人进行的一项队列研究显示，咪达唑仑和丙泊酚对难治性癫痫状态同样有效。随后，Liu S.等人进行了一项回顾性队列研究，以估计机械通气的中重度脑外伤病例的早期镇静模式以及右美托咪定暴露的相关性。与未暴露于右美托咪定的病例相比，早期暴露右美托咪定并不能明显改善6个月格拉斯哥结果量表扩展（GOS-E）评分（OR=1.48；95% CI，0.98-2.25），但与较低的残疾评分量表（DRS）相关（OR=-3.04；95% CI，-5.88--0.21）。对于要求在入院后 24 小时内进行 ICP 监测的病例，早期使用右美托咪定与 6 个月 GOS-E 评分增加（OR = 2.17；95% CI，1.24-3.80）、DRS 评分降低（平均差异，-5.81；95% CI，-9.38 至 -2.25）和住院时间缩短（HR=1.50；95% CI，1.02-2.20）有关。了解各种药物的药理特性对于确定危重病例的理想选择至关重要。表 1 列出了其他最新的药物相关数据。神经重症监护中的临床神经学检查对于确定适当的治疗方法至关重要，因为这些临床特征模式非常明显，足以指导实践选择。事实上，有研究表明，瞳孔放大等自主反射有助于在潜在的疼痛干预前评估镇痛需求。在预后和死亡率方面，COVID-19 感染是一个明显的背景，临床和神经生理学脑功能障碍病例的结果最差，与延迟苏醒、谵妄和 28 天死亡率有关。尽管镇静方案避免了神经损伤的加重，但发现镇静患者的神经功能恶化仍是当务之急。因此，必须避免过度镇静，根据治疗目标进行滴定，一旦不再有适应症就立即停止给药，并在滴定过程中进行精确监控。镇静方案期间的神经学评估可以通过几种唤醒工具来指导，这些工具对于监测神经重症监护病房的镇静水平和神经反应非常可靠。其中一种常用的测试是里士满躁动镇静量表（RASS），用于评估患者的躁动和镇静状态。该量表的范围从+4（好斗）到-5（无法躁动）不等，已在多种危重症中使用，具有很高的预测准确性。其他镇静评估工具，如拉姆塞镇静量表（RSS）或镇静躁动量表（SAS）也已开发完成并经过测试，显示出不同程度的有效性和可靠性，其中一些还采用了类似的数字参考值。此外，基于脑电图或诱发电位处理的生理镇静评估工具，如双谱指数（BIS）和患者状态指数（PSI）监测系统也已投入使用，并取得了良好的效果。
Heavner 等人进行了一项系统性综述和荟萃分析，其中包括评估重症成人患者 BIS 与里士满躁动镇静量表 (RASS)、拉姆齐镇静量表 (RSS) 或镇静躁动量表 (SAS) 同时评估之间相关性强度的研究。该分析包括 24 项研究，共涉及 1235 名患者、 BIS 与 RASS、RSS 和 SAS 的总体相关性为 0.68（95% 置信区间，0.61 -0.74，Ƭ2 = 0.06 I 2 = 71.26%）。这些结果表明，BIS 与镇静量表 RASS、RSS 和 SAS 一般具有良好的相关性。但是，这种相关性的强弱存在差异，这取决于所使用的镇静量表以及研究之间固有的异质性。虽然有关 BIS 有效性的初步数据显示，在无法使用临床量表的情况下，BIS 可以作为镇静强度的一种潜在测量方法，但其有效性可能因所评估的特定镇静量表和患者群体而异。自主唤醒方案（如唤醒和呼吸方案）可用于对符合拔管标准和安全参数的患者逐步滴定镇静剂。如果存在活动性癫痫发作、活动性酒精戒断、使用麻痹剂、活动性心肌缺血、严重低氧血症（需要高浓度氧气）和颅内压升高，则可能与自主唤醒试验相矛盾 . 为了避免不必要的伤害和这种干预措施引起的并发症，必须识别失败的标志物，如果存在，建议以之前用量的 50%重新开始使用镇静剂（表 2）。
在循证医学时代，决策过程已从经验疗法转向准确的治疗方法和具体的指导方针。如前所述，在重症监护中，长时间的镇静方案与较差的预后有关。因此，有必要用更多的证据来支持这样一种观点，即日常镇静中断的实施必须有适当的预防措施。Hume N. 等人进行了一项系统性回顾和荟萃分析，以评估遵循重症医学会临床实践指南对疼痛、躁动/镇静、谵妄、重症监护室静止不动和睡眠中断的影响。这些指南表明，每天中断镇静与重症监护病房患者的获益相关。同样，该系统综述的结果也表明，在队列研究和随机对照试验中，实施采用指南和建议的策略可以缩短机械通气的持续时间，缩短重症监护病房的住院时间，并在随机对照试验中降低死亡率（RR 0.79；95% CI，0.71-0.89；I2=0%）。就谵妄发生率而言，无论是队列研究还是随机对照试验，在降低发生率方面都没有差异。这项研究存在一些局限性，例如，即使在干预措施实施后，也经常有报告称缺乏治疗数据，而且坚持干预措施可能会影响这些研究结果的确定性。2020 年至 2021 年，Graham N. 等人对机械通气患者镇静中断指南的影响进行了评估。通过 AGREE-III 评分对纳入的研究进行评估，这项工作的主要结论是：虽然镇静中断与更好的治疗效果密不可分，但所有包含建议的现有指南都缺乏方法学发展的质量，证据被认为是薄弱的。最近，Hernandez F.等人的系统回顾和荟萃分析评估了重症监护环境中方案化镇静的作用，发现包括每日中断在内的协议镇静可降低死亡率 RR（RR：0.80，95% CI 0.68-0.93，p<0.01，I2=0%），减少通气天数（平均差异：-1.12，95% CI-2.11 至-0.14，p=0.03，I2=84%）。重症监护室住院时间也明显缩短（平均差异：-2.24，95% CI-3.59-0.89，P<0.01，I2=81%）。在这项研究中，唯一没有显示显著差异的参数是自行拔管的发生率。在通常需要长时间镇静以控制颅内压升高的神经系统疾病中，假期镇静引起的并发症更为常见。对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者进行的回顾性队列研究表明，接受镇静中断治疗的患者通常会出现较高的颅内压，随后出现再次出血和延迟性脑缺血。此外，镇静休假方案执行不当会导致患者焦虑和混乱，他们不记得自己的插管状态，可能会拔出气管导管，从而伤害喉部并导致呼吸衰竭。此外，这种反应引起的交感神经过度反应会导致高血压和心动过速，增加中风和急性心肌梗死的风险。然而，关于这些并发症的发生频率和相关性的证据还很有限，还需要进一步的研究。与重症监护室通气患者的标准管理相比，镇静休假无论是通过流程方案还是日常中断来实施，仍然是一种安全有效的方法。有必要暂停镇静以评估患者的神经状态并确定是否需要继续镇静。循证实践建议每天至少提供一次镇静间歇，但现有的指南和建议存在一些缺陷，证据质量不高，影响了建议的整体可信度和适用性。为患者量身定制的多学科独立方法是决定是否可以尝试中断镇静的关键。尽管镇静中断有好处，但必须相应地处理并发症的出现，以避免不利的结果和致命的后果。需要进一步开展前瞻性对照研究，以确定实施这些建议的最有效策略，并进一步了解护士和其他重要人员在这些方案中的作用。神经重症监护病房的镇静预案可以缩短机械通气时间、缩短重症监护病房的住院时间并降低死亡率，在优化患者预后方面发挥着至关重要的作用。然而，实施这些方案需要采用多学科方法，并仔细考虑患者的具体因素。持续的研究对于改进这些策略和提高指南质量至关重要，从而确保神经系统重症患者的镇静管理安全有效。来源：Sedation Vacations in Neurocritical Care: Friend or Foe?
Current Neurology and Neuroscience Reports
https://doi.org/10.1007/s11910-024-01383-6
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